剑桥的稻草——剑桥新冠论文解读

作者：林炎平  来源：时代学园TimeAcademy

　　最近，一篇剑桥学者在PNAS（美国国家科学院院刊）上发表的论文激起了千层浪。那是一篇短短的论文，阐述了对160个全球新冠感染者的基因分析结果。本来这样一篇样本非常有限的实验结果和分析，而且是以Proceedings的形式发表，亦即没有经过同行评审，因此并不值得沸沸扬扬。在学术界，确实对这篇论文没有太多的关注。但是激起了鸡血亢奋的却是另外一些人——义和团，这些人的特点是不仅不懂科学，而且连英文也不通。义和团为什么如此亢奋，因为他们把论文的意思完全曲解了，以为在武汉感染者中主要为B型，而病毒变异链上更早的A型主要在美国澳洲，就代表病毒起源地不在武汉，他们彻底搞反了论文的意思。
　　一个行将溺毙的人对任何能够抓得到的漂浮物都如获至宝，有人形容此为“抓住了一根救命稻草”。虽然这根稻草最终无法扭转局势，但至少是一种求生的本能行为和心理安慰。
　　一匹骆驼在不断增加的重负下终会被压垮，那临界点的到来被形容为“压垮骆驼的最后一根稻草”。通常没有人会认为一根稻草会压垮骆驼，但是最终的结果确实如此。
　　那么，这篇文章到底是行将溺毙者的救命稻草，还是骆驼被压垮的绝命稻草？
　　我们先来把这篇文章翻译成中文，以便那些不懂英文的海内外读者明白他们在忽悠或被忽悠了什么。
　　论文原文见：
　　Peter Forster, Lucy Forster, Colin Renfrew, and Michael Forster,
　　Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes, https://www.pnas.org/content/early/2020/04/07/2004999117, PNAS, April 8, 2020

　　剑桥大学的报道原文见：
　　COVID-19: genetic network analysis provides ‘snapshot’ of pandemic origins,
　　https://www.cam.ac.uk/research/news/covid-19-genetic-network-analysis-provides-snapshot-of-pandemic-origins,

图2剑桥大学官方对这篇文章的详细报道的页面一瞥

　　报道的完整中文翻译：
　　研究通过对COVID-19从中国和亚洲传播到澳大利亚、欧洲和北美时的基因突变绘制了其“初期超新星”路径。研究人员说，此方法可用于帮助确定尚未记录的感染源。
　　来自英国剑桥和德国的研究人员已经通过基因网络技术重建了人类COVID-19的早期从武汉扩散到欧洲和北美时的“进化路径”。
　　通过分析从人类患者身上测序而获得的前160个完整的病毒基因组，科学家们绘制了新冠状病毒通过其突变产生的原始谱系，从而产生了不同的病毒谱系。
　　“由于有太多的快速突变，无法清晰地追踪COVID-19家族树。我们同时使用了数学网络算法来观察所有可信的家族树。”剑桥大学的遗传学家彼得·福斯特博士说。
　　“这些技术中最著名的是通过DNA绘制史前人类的迁徙图。我们认为这是它们首次被用来追踪冠状病毒（例如COVID-19）的感染途径的方法之一。”
　　该团队使用了从2019年12月24日至2020年3月4日从世界各地采样的病毒基因组中获得的数据。研究揭示了COVID-19的三个不同“变体”，它们由紧密相关的血统簇组成，他们将其标记为“A”，“B”和“C”。
　　与蝙蝠中病毒最接近的是COVID-19“A”型，亦即“原始人类病毒基因组”。福斯特和他的同事发现，武汉有这种“A”型，但令人惊讶的是，它不是该城市占绝对多数的病毒类型。
　　在据称曾经居住在武汉的美国人身上找到了变异的“A”型病毒，在美国和澳大利亚的患者中也发现了大量的“A”型病毒。
　　武汉的主要病毒类型“B”在东亚各地的患者中普遍存在。研究人员认为，该变体没有进一步的变异就不会在该地区以外传播很多，这意味着在武汉发生了“奠基者效应”（见注1），或者说在东亚以外地区对这种“B”型COVID-19产生了“抵抗”。
　　在欧洲主要是“C”变体，其在法国，意大利，瑞典和英国的早期患者中有发现，而在此研究中的中国大陆样本中没有发现，但在新加坡，香港和韩国的样本中可见。
　　新的分析还表明，这种病毒进入意大利最早是在1月27日，是通过首次有记载的德国感染者而引起的，而另一种早期的意大利感染途径则与“新加坡群”有关。
　　重要的是，研究人员说，他们的遗传网络技术可以准确地追踪已经确认的感染途径：已知的病案的各个节点可以通过突变和病毒谱系联系起来。
　　因此，科学家认为，这些“系统发育”方法可以应用于最新的冠状病毒基因组测序，以帮助预测未来的疾病传播和激增的全球热点。
　　剑桥的McDonald考古研究所和继续教育学院的研究员福斯特说：“系统进化网络分析有潜力帮助识别尚未记录在案的COVID-19感染源，然后可以对其进行隔离以遏制该病在全球的进一步扩散。”
　　这些发现今天发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。该研究中使用的软件以及1000多种冠状病毒基因组的分类和计数可从www.fluxus-technology.com免费获得。
　　研究人员认为，变种“A”与蝙蝠和穿山甲中发现的病毒关系最密切，可称其为“爆发的根源”。类型“B”是由“A”派生的，中间隔了两个突变，而“C”又是“B”的“子代”。
　　研究人员说，“B”变种在东亚的本地化可能源于“奠基者效应”：在一小群孤立的感染中建立了一种新型病毒，此事会产生遗传瓶颈。
　　福斯特认为，还有另一种值得考虑的解释。“武汉‘B’型病毒在免疫学或环境方面适应东亚大部分人口。而它可能需要变异才可以克服东亚以外的抵抗。在初始阶段，我们似乎看到东亚的突变率比其他任何地方都慢。”
　　他补充说：“我们详细描述的病毒网络是流行早期的快照，当时COVID-19的进化路径尚未被大量突变所掩盖。就像捕捉到了一颗超新星正在爆发的瞬间。”
　　自从今天在PNAS所述的研究以来，研究团队已将其分析范围扩展到了1,001个病毒基因组。尽管尚未经过同行评审，但福斯特说，最新研究表明，首次感染并在人类中传播是介于9月中和12月初。
　　研究人员使用的系统进化网络方法，即可以在一幅简单的图中同时显示数百棵进化树，是于1979年在新西兰开创，然后由德国数学家在1990年代开发的。
　　这些技术引起了考古学家Colin Renfrew教授的注意，他是PNAS这项新研究的合著者，于1998年提出。Renfrew继而在剑桥大学建立了世界上第一个考古学研究小组之一。
　　论文中的关键部分：
　　A型：A的两个子群以同义突变T29095C区分。在T-等位基因亚群中，有四个中国人（来自广东省）带有祖先基因组，而三名日本人和两名美国病人则有许多突变。据报道这些美国患者曾在武汉疫情期间在那里居住过。C-等位基因亚簇具有相对较长的突变分支，包括来自武汉的五个人，其中两人表达在祖先节点中，另外八个来自中国和邻近的东亚。值得注意的是，该子集群中将近一半（15/33）的类型位于东亚以外地区，主要位于美国和澳大利亚。
　　就节点类型和从这些节点辐射的突变分支中包含的个体数量而言，两个派生的网络节点引人注目。我们将这些系统发育簇标为B和C。
　　B型：对93个基因组中的74个进行了采样，武汉22，中国东部其它地区31，以及偶发邻近亚洲国家21。在东亚以外的美国和加拿大发现了病毒基因组中的10种B型，还有墨西哥1种，法国4种，德国2种，意大利1种，澳大利亚1种。节点B通过两个突变来自A：同义突变T8782C和非同义突变C28144T，将亮氨酸变为丝氨酸。簇B的突变分支长度引人注目：虽然祖先的B型被东亚人独占（26/26个基因组），但亚洲以外的每个（19/19）B型基因组都进化出了突变。此现象似乎不是由于病毒基因组在中国传播之前长达一个月的时间滞后和伴随的突变率所致。复杂的奠基者效应是一种可能性，而值得考虑的另一种解释是：祖传的武汉B型病毒在免疫或环境上适应了东亚大部分人口，并且可能需要变异以克服东亚以外地区的抵抗。
　　C型：与其母体B型的区别在于非同义突变G26144T，该突变将甘氨酸转变为缬氨酸。这是主要的欧洲类型（n=11），在法国，意大利，瑞典和英国以及加利福尼亚和巴西都有出现。它在中国大陆的样本中不存在，但在新加坡（n=5）的样本中很明显，在香港，台湾和韩国也有。
　　这个图的解读是论文的全部意思：
　　如果你被论文中的专业术语弄得找不着北，也不必灰心，下面的图解会让你茅塞顿开。
　　最初的源头是蝙蝠（右下角的黑点），经过了15次变异后，分成两路。
　　然后，各经过一次变异，有一路感染了几个中国人。
　　另一路感染了一些中国人和美国人（也是在中国被感染的），其中中国人占1/4。
　　这二路合二为一再进一步感染，形成一个集团，被作者称作“A”。
　　“A”的另一路（向上）进一步经过两次变异，就成为样本中最多数的中国感染类型“B”。
　　“B”进一步向左下感染，形成了“C”。

图3 phylogenetic network of 160 largely complete SARS-Cov-2 genomes

　　160个基本完成的新冠肺炎基因组的系统发生网络示意。图中的节点是被感染者，面积代表了被感染者的数量，总数量是160人。途中的直线是变异路径（不是地理路线），直线上的横向短线代表一次变异。
　　结语：
　　论文很明确指出，A的源头在中国。也许有人会问：为什么最原始的A在中国的比例不大，而在美国的比例很大？
　　论文中已经给出了解释。我用白话再解释一遍。即便这篇论文的统计结果和最终大数量的统计吻合，论文中的解释也是完全成立的。先后次序和数量大小并没有关系。
　　病毒为了选择生存和繁衍下去，会以适者生存的原则不断变异。A，B，C的源头都在武汉，但是在东亚人种里，B是最适应的，于是当A变异（进化）出B后，B就取代最初的A成为流传最广的。而A和C更加适合于欧洲北美，于是它们在欧洲北美的比例更大。
　　现在义和团最好的梦想是作者出错了，或者是研究样本太少而不能下结论。
　　更形象的例子就是：
　　比如马克思主义最初源于德国，可以称作A。但是后来在德国的马克思主义演变成了B，和最初的A非常不同。而最初的马克思主义也许在中国和俄国流传更广。我们当然不能说马克思主义是俄国传给德国的。
　　总之，没有任何一根稻草拯救过溺毙者的生命，但是却有骆驼被最后一根稻草压垮。
　　对义和团说几句：你一个行将溺毙的何苦给骆驼再加一根可能压垮它的稻草？
　　文章源于英国剑桥。对于剑桥，我们好像还有更多的感受。
　　不禁想起那位英国剑桥人罗素的话：
　　The whole problem with the world is that fools and fanatics are always so certain of themselves, and wiser people so full of doubts.
　　那些在北美混了很多年的义和团未必看得懂原文，所以我还是翻译一下吧：
　　“这个世界的最大问题就是那些蠢货和狂热者总是如此自信，而智者们却充满了疑虑。”
　　也想起那位旅居英国剑桥的中国人徐志摩的诗：
　　轻轻的我走了，
　　正如我轻轻的来；
　　我轻轻的招手，
　　作别西天的云彩。
　　……
　　悄悄的我走了，
　　正如我悄悄的来，
　　我挥一挥衣袖，
　　不带走一片云彩。
　　而义和团，他们总是不能轻轻的来也不能悄悄的走，走时总要带走一根稻草。
　　突然想到，今年是庚子年。
　　注1：
　　https://en.wikipedia.org/wiki/Founder_effect，Founder Effect，“创始人效应“或”奠基者效应“，是一个很重要的概念，是指由最初的病毒群演变为此后很不相同的病毒群，而自己却变成了少数。（译者注）

来源时间：2020/4/12   发布时间：2020/4/12

旧文章ID：21290